亚历山大大帝死时不到33岁，他的死留下的较大谜团就是死因。他死前的之后几天：“5 月 29 日，他发烧睡在浴室里。第二天他沐浴并进入房间，整天与 Midius 玩骰子。晚上沐浴，献祭给众神，吃了饭，一夜没退烧。
5月31日，沐浴和祭祀照常进行，躺在浴室里，听着尼尔斯的航海经历，乐此不疲。 6月1日高烧，彻夜不眠，次日高烧一整天。他命人把床挪到大浴池边，躺在床上与诸将商议军队的空缺，如何选择填补。
6月4日，病情加重，被抬出祭祀。说完，又吩咐大将守在宫院附近，命亲兵统帅晚上守在宫外。
6 月 5 日，他被转移到幼发拉底河对岸的宫殿，在那里睡了一会儿，但他的发烧仍在继续。等诸将入宫，六月六日，他方可开口。马其顿军队现在相信他已经死了，他们冲到王宫门口，开始大喊大叫，威胁禁卫军，但禁卫军只好让他们进去。当门被推开时，他们排成一列慢慢地从他的床边走过，没有披风或盔甲。 “
众说纷纭
中毒说
当时（普鲁塔克说）没有人怀疑他是被毒死的，但据说五年后出现了一些消息，说他的母亲奥林匹亚斯为此处死了很多人，并命令安提帕特的儿子（侍酒师）取艾俄拉斯的骨灰。散落在风中，因为应该是被他下了毒。几位历史学家强调，正是亚里士多德向安提帕特提出了杀死国王的建议，而且完全是他提供了毒物。

难怪在一位曾经统治过已知世界一半以上的国王死后流言四起。下毒者是艾俄拉斯的说法迅速传遍雅典，演说家德摩斯梯尼提议大家投票感谢艾俄拉斯。有许多故事流传至今，但极少得到证实，这可能支持亚历山大和赫菲斯提安并非自然死亡的说法。
其中一个故事讲述了一名马其顿军官目睹了在哈马丹和巴比伦发生的事情。亚历山大从印度回来，怕自己成为下一次清洗的对象，就去请教占卜者，他该怎么办？占卜者告诉他不要担心；赫菲斯提安和亚历山大很快就会死去。
几天后赫菲斯提安死了，一年后亚历山大也死了，两人都死于不明原因的高烧，喝了纯酒。 （一位医生从药理学的角度提出，慢性马钱子碱中毒是最可能的解释。无论巧合与否，植物学家 Theophrastus，亚里士多德的徒弟和朋友，他提到了这种物质的用途和剂量，并说“掩盖其苦味的较好方法是在纯葡萄酒中使用它。”
后来有人声称这是亚里士多德自己做的，因为他发现自己帮助制造了一场瘟疫，但普鲁塔克至多会说：“起初亚历山大对亚里士多德评价很高，爱他胜过爱他的父亲……但他开始怀疑了他的。近年来。
他从来没有真正伤害过他，但他们的友谊已经失去了所有的尊重和爱意，两人明显疏远了。 “就像关于亚历山大的许多故事一样，我们永远不会知道真相。
酒精中毒和中毒引起的肝衰竭症状当然有相似之处。大多数当代学者否认中毒的说法，但也有人不排除亚历山大和赫菲斯提安被毒死的可能性。不言而喻，一群失望而愤怒的高级警察密谋毒死亚历山大。
他的许多以前的朋友和知己现在对他们所看到的、他们的浪费、他们凶残的愤怒，也许最糟糕的是，他们自封的神灵感到震惊。他们觉得他变成了一个暴君，自由自在，脾气暴躁。亚历山大的老师亚里士多德自己说：“没有人可以自由地忍受这样的规定。”
激光照射说
亚历山大大帝之死引起了全世界的关注。很多人搜集资料，研究分析，认为他真正的死因是：长期暴露在激光下。
2000多年前，谁掌握了激光技术并能用它来杀人？难以相信。
原来，亚历山大攻占了波斯的一座城市后，城内的贵族向他献上了一顶王冠。表冠上镶嵌着一颗非常大的红宝石，散发着紫色的光芒。亚历山大穿着它，到处炫耀他的威严和权力。
科学家们发现，红宝石在受到阳光照射时会发出一种特殊类型的天然激光。亚历山大长时间戴着镶嵌红宝石的金冠，成为自然激光的牺牲品。

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